La malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) è causata dall’esposizione ripetuta dell’esofago al contenuto gastrico. Generalmente l’esofago è protetto dalla risalita del contenuto dello stomaco dallo sfintere esofageo inferiore, una valvola che si apre per consentire il passaggio del cibo, per poi chiudersi nuovamente, così da impedirne la risalita. Quando però lo sfintere non si chiude correttamente, i contenuti gastrici possono refluire verso l’esofago, provocando i sintomi o le lesioni tipiche della MRGE. I farmaci per il reflusso gastroesofageo mirano quindi a ridurre il danno dei succhi gastrici sulla mucosa esofagea, modificando la composizione del refluito, limitando l’esposizione dell’esofago al contenuto gastrico o riducendo la sensibilità della mucosa esofagea.
Reflusso gastroesofageo: i farmaci
Il principale bersaglio dei farmaci per il reflusso gastroesofageo è l’inibizione dell’acido gastrico, responsabile principale dell’azione irritativa dei succhi gastrici. La riduzione della quantità di acido prodotta dallo stomaco consente infatti di modificare la composizione del reflusso esofageo, diminuendone l’acidità.
I medicinali per l’inibizione dell’acido, anche noti come gastroprotettori, sono gli inibitori di pompa protonica (IPP) e gli antagonisti dei recettori istamnici H2 (si veda tab.1).
| Inibitori di pompa protonica (IPP) | Antagonisti dei recettori istaminici H2 |
| lansoprozolo (Lansox®, Limpidex®) | ranitidina (Ranidil®, Zantac®) |
| omeprazolo (Omeprazen®, Antra®, Losec®,Mepral®) | cimetidina (Etideme®) |
| pantoprazolo (Pantecta®, Pantorc®, Pantopan®) | famotidina (Famodil®) |
| rabeprazolo (Pariet®) | nizatina (Nizax®) |
| esomeprazolo (Lucen®, Nexium®, Axagon®) | |
| dexalansoprazolo (Gladexa®) |
Entrambi i tipi di farmaci riducono la secrezione di acido. Tuttavia gli IPP hanno dimostrato una maggiore efficacia terapeutica rispetto agli H2 antagonisti. In particolare, gli inibitori di pompa hanno mostrato1:
- un’effetto di durata maggiore;
- una maggiore efficacia nel miglioramento dei sintomi del reflusso;
- una capacità superiore di risoluzione dell’esofagite;
- una migliore cicatrizzazione delle lesioni esofagee;
- una maggiore capacità di prevenzione delle recidive.
Gli IPP sono inoltre risultati più efficaci anche degli agenti procinetici2, ponendosi così come i farmaci migliori per il reflusso gastroesofageo.
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Inibitori di pompa protonica (IPP)
La terapia d’elezione per la malattia da reflusso gastroesofageo è rappresentata dagli inibitori di pompa protonica. Essi, infatti, non solo migliorano i sintomi della MRGE, ma favoriscono anche la cicatrizzazione delle lesioni esofagee3. In particolare, il loro utilizzo a dose doppia, per 8 settimane, guarisce l’80-90% dei pazienti con esofagite erosiva moderata e il 70-80% di quelli con esofagite di grado severo. Gli IPP, inoltre, evitano l’insorgenza di complicanze a lungo termine della malattia de reflusso, come l’esofago di Barrett, l’emorragie esofagee e la stenosi dell’esofago distale. Infine gli IPP possono favorire una remissione stabile dei sintomi, prevenendo la comparsa di fastidiose recidive.
Come prendere l’inibitore di pompa?
In linea generale la terapia con inibitori di pompa protonica ha una durata compresa tra le 4 e le 8 settimane. Il farmaco dovrebbe essere preso quotidianamente, preferibilmente al mattino, a stomaco vuoto, 20-30 minuti prima della colazione e, in caso di doppia somministrazione, 20-30 minuti prima della cena. Gli IPP, infatti, devono essere assunti a digiuno per poter essere efficaci.
Va notato, inoltre, che nel caso in cui la terapia con gli IPP non abbia avuto risultati apprezzabili, è possibile aumentare la dose a due somministrazioni giornaliere o sostituire il gastroprotettore corrente con un’altro IPP, come l’esomeprazolo o il rabeprazolo. La sua sostituzione, infatti, sembra avere la medesima efficacia che si ottiene con l’aumento del dosaggio4.
 QUAL’È IL GASTROPROTETTORE MIGLIORE? |
Una volta ultimata la terapia, se i sintomi del paziente sono largamente risolti dopo la cura a breve termine, gli IPP andrebbero utilizzati solo in caso di bisogno, evitando un inutile utilizzo continuativo. In questo caso, è possibile effettuare brevi cicli terapeutici di 2 settimane o prevedere cicli più lunghi, di circa tre mesi, nei periodi in cui la MRGE si ripresenta con maggiore intensità, come la
primavera e l’autunno. La terapia dovrebbe invece essere continuativa, alla minima dose efficace, nel caso in cui il paziente abbia sintomi intensi e persistenti, lesioni esofagee severe o l’esofago di Barrett.
Antagonisti dei recettori istaminici H2
Gli H2 antagonisti, un tempo utilizzati come farmaci per il reflusso gastroesofageo, sono stati rimpiazzati dagli IPP per la loro minore efficacia. Tuttavia, in alcune circostanze, è possibile integrare la terapia farmacologica con la loro somministrazione.
In particolare è noto come nelle persone affette da MRGE i sintomi del reflusso peggiorino durante la notte. L’efficacia degli IPP sul reflusso notturno è limitata ed anche l’utilizzo di una seconda dose ha su di esso un effetto modesto5. La secrezione acida notturna, infatti, deriva prevalentemente da uno stimolo istaminergico, che risponde meno agli IPP.
In questi casi l’aggiunta di un H2 antagonista, come la ranitidina o la famotidina, somministrata prima di coricarsi, potrebbe migliorare i sintomi notturni, sebbene l’evidenza scientifica attualmente disponibile non consenta di raccomandarne l’utilizzo6.
Va notato, inoltre, che l’uso cronico dei farmaci H2 antagonisti può portare in tempi brevi a fenomeni di tolleranza al farmaco, cioè ad una riduzione della risposta del paziente alla loro somministrazione. La capacità di soppressione acida degli H2 antagonisti può quindi diminuire nel lungo termine (dopo i 28 giorni di trattamento), vanificando l’effetto terapeutico sul reflusso notturno.
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Alginato
L’alginato è un derivato dell’acido alginico, un polisaccaride estratto dalle alghe brune. Esso è utilizzato in associazione a piccole dosi di antiacidi per diversi farmaci antireflusso, tra cui il più noto è il Gaviscon®. L’alginato, infatti, a contatto con l’acido, forma un gel viscoso (si veda fig. 1), che galleggia sul contenuto gastrico, “intrappolandolo” ed impedendone la risalita verso l’esofago.
Fig. 1 – Fonte: researchgate.net. L’immagine mostra la formazione del gel di alginato in diversi intervalli di tempo (A-B-C-D).
L’alginato forma quindi una barriera meccanica a livello della giunzione gastro-esofagea, che limita l’esposizione dell’esofago ai succhi gastrici. Va notato, inoltre, che uno studio7 condotto dal team del prof. Vincenzo Savarino, utilizzando la pHimpedenzometria delle 24h, ha mostrato come gli alginati siano in grado di ridurre anche l’estensione del reflusso prossimale, lungo l’esofago, causa di sintomi tracheali o bronchiali. Ciò suggerisce come le formulazioni contenenti alginato possano essere utilizzate anche per le manifestazioni sopraesofagee della MRGE, come la tosse, la raceudine e l’asma.
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Antiacidi
Gli antiacidi sono farmaci da banco in grado di modificare la composizione del contenuto gastrico, tamponandone l’acidità.
Gli antiacidi più diffusi nei farmaci da banco sono:
- bicarbonato di sodio;
- idrossido di alluminio;
- idrossido di magnesio;
- carbonato di calcio;
- citrato di sodio;
- potassio citrato.
Gli antiacidi riducono rapidamente i sintomi acido-correlati, come il bruciore di stomaco, neutralizzando l’acidità in eccesso. La loro efficacia è però solo momentanea. Inoltre gli antiacidi, sebbene disponibili come farmaci da banco, non sono esenti da effetti collaterali. Il bicarbonato di sodio, ad esempio, può peggiorare i disturbi cardiovascolari e, in caso di abuso, può creare significativi squilibri elettrolitici e causare la rottura dello stomaco8. L’idrossido di alluminio può invece provocare stitichezza, mentre l’idrossido di magnesio può al contrario indurre diarrea. Il carbonato di calcio può provocare diarrea e, assunto a dosaggi eccessivi, può portare a ipercalcemia e alcalosi9. Il citrato di sodio è invece controindicato in caso di ipertensione per il suo contenuto di sodio. Infine l’abuso di potassio citrato può indurre astenia, ipotensione, bradicardia, fino all’arresto cardiaco.
Gli antiacidi, sebbene abbiano un elevato livello di sicurezza, possono quindi avere effetti collaterali significativi, se assunti in modo scorretto. Essi devono quindi essere utilizzati con moderazione, evitando somministrazioni ripetute, eccessive e prolungate nel tempo.
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Procinetici
I farmaci procinetici possono essere utilizzati per limitare l’esposizione dell’esofago ai succhi gastrici. Essi, infatti, possono aumentare la pressione dello sfintere esofageo inferiore, migliorare la clearance dell’esofago e accelerare lo svuotamento gastrico10 che, nel 30-40% dei pazienti con MRGE, risulta ritardato11. L’uso dei procinetici, da solo o in aggiunta alla terapia con IPP, può quindi essere razionale. Tuttavia i dati circa la loro efficacia sono scarsi, mentre è noto come il loro utilizzo possa avere effetti collaterali a livello cardiovascolare (ritardo del QT), sintomi extrapiramidali, ginecomastia e iperprolattinemia. I procinetici devono quindi essere utilizzati a basse dosi e per periodi di tempo limitati.
I farmaci procinetici maggiormente utilizzati per i distrubi digestivi sono:
- levosulpiride (Levopraid®, Levobren®, Argopro®);
- domperidone (Motilium®, Peridon®);
- metoclopramide (Geffer®, Isaprandil®, Maloox® Nausea, Plasil®);
- alizapride cloridrato (Limican®);
- clebopride (Motilex®);
- bromopride (Valorpide®).
Va notato, infine, che l’uso dei procinetici può essere utile in caso di dispepsia funzionale, una condizione caratterizzata da dolore epigastrico, peso gastrico, senso di sazietà precoce e gonfiore, che può essere facilmente scambiata per la malattia da reflusso gastroesofageo.
Inibitori del reflusso gastroesofageo
Gli inibitori dei rilasciamenti dello sfintere esofageo inferiore sono farmaci in grado di inibire i rilassamenti inappropriati dello sfintere esofageo inferiore, da cui dipende la risalita del contenuto gastrico verso l’esofago.
Il farmaco attualmente disponibile nella pratica clinica è il baclofen, un miorilassante ad azione centrale, utilizzato in neurologia per il trattamento della spasticità. Tuttavia esso può essere utile anche per la gestione della MRGE, avendo mostrato di ridurre il reflusso postprandiale, sia di tipo acido che non acido12. Il baclofen può quindi essere utilizzato anche dai pazienti ipersensibili al reflusso non acido, oltre che da quelli refrattari alla terapia con IPP.
Va notato, tuttavia, che il baclofen ha un’emivita breve ed effetti collaterali frequenti, come le vertigini, la nausea e la stanchezza. Esso è quindi scarsamente tollerato dai pazienti, che il più delle volte ne sospendono l’uso.
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Antidepressivi o neuromodulatori
Talvolta i sintomi esofagei insorgono indipendente dagli episodi di reflusso. Essi, infatti, sono dovuti ad una condizione d’ipersensibilità viscerale, che amplifica la percezione degli stimoli meccanici cui l’esofago può essere esposto. In questo caso l’abbattimento della secrezione acida attraverso gli IPP è inutile, mentre può essere indicato l’utilizzo dei farmaci antidepressivi o neuromodulatori. Essi, infatti, possono modulare la percezione del dolore a livello periferico e centrale.
In particolare, gli antidepressivi triciclici e gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) possono regolare la sensibilità viscerale esofagea, oltre ad influenzare la motilità e le secrezioni gastrointestinali. Va notato, tuttavia, che solo i farmaci SSRI, come il citalopram e la fluoxetina, hanno mostrato di essere efficaci nei pazienti che non rispondono alla terapia con IPP13. La loro somministrazione, però, non è esente da effetti collaterali, che vanno monitorati attentamente e che spesso compromettono l’aderenza dei pazienti alla terapia.
Sequestranti degli acidi biliari
In alcuni casi i sintomi esofagei non dipendono, almeno non solamente, dall’acido, ma dal reflusso biliare. Gli acidi biliari, infatti, possono riversarsi dal duodeno nello stomaco e, da qui, risalire fino all’esofago, irritandone la mucosa. In questo caso l’inibizione dell’acido ottenuta con la somministrazione degli IPP non è d’aiuto, salvo il caso in cui il reflusso di bile si associ a quello acido. Possono invece essere utili i sequestranti biliari, come la colestiramina (Questran®), il colestipolo (Colestid®) o il colesevelam (Cholestagel®). Tali farmaci, infatti, intercettano la bile, vi si legano, e ne favoriscono l’espulsione attraverso le feci.
Nuovi farmaci per il reflusso gastroesofageo
Inibitori dell’acido potassio-competitivi (P-CAB)
Negli ultimi anni sono stati condotti diversi studi su una nuova classe di farmaci, noti come inibitori dell’acidità potassio-competitivi (P-CAB). Essi, oltre ad avere una potente capacità inibitoria dell’acido, presentano alcuni vantaggi rispetto agli inibitori di pompa protonica. In particolare, i P-CAB hanno un effetto più rapido e duraturo degli IPP, una minore variabilità farmacogenomica e una minore suscettibilità all’acido gastrico14.
I farmaci appartenenti alla classe dei P-CAB sono il vonoprazan e il tegoprazan. In particolare, il vonoprazan è risultato più efficace degli IPP nel trattamento dell’esofagite severa, mentre ha mostrato la medesima efficacia per la gestione della MRGE15. Inoltre, una revisione sistematica16 ha evidenziato come il vonoprazan sia più efficace degli inibitori di pompa per il mantenimento della malattia da reflusso. Tuttavia in base ad altre evidenze il vonoprazan non sembra essere superiore agli IPP per la cura del reflusso gastroesofageo moderato. Sono quindi necessari ulteriori studi per chiarire la reale efficacia del farmaco.
Va notato, infine, che il vonoprazan e il tegoprazan non sono attualmente commercializzati in Italia.
Medical devices o protettori mucosali
Il reflusso gastroesofageo è un fenomeno fisiologico, presente in ogni individuo, che il più delle volte non causa alcun danno. L’esofago, infatti, è dotato di efficaci meccanismi di difesa, che lo proteggono dai fattori aggressivi del contenuto gastrico. Tuttavia nei pazienti affetti da MRGE si osserva una ridotta capacità di difesa dell’esofago, causa di un’alterata integrità della mucosa esofagea. Tale evidenza ha portato così alla realizzazione di dispositivi medici (medical devices), mirati ad aumentare la protezione della mucosa esofagea.
In particolare, i protettori mucosali, come Esoxx® o Gerdoff®, combinano sostanze naturali, tra cui l’acido ialuronico e il condroitin solfato, in grado di favorire la rigenerazione e la protezione della mucosa esofagea. Essi, inoltre, hanno mostrato di ridurre significativamente i sintomi della malattia da reflusso. Uno studio pilota17 ha infatti mostrato l’efficacia di Esoxx rispetto al placebo nella riduzione di sintomi da MRGE, come bruciore, eruttazione e dolore epigastrico. Inoltre, uno studio randomizzato su pazienti affetti da malattia da reflusso gastroesofageo non erosiva (NERD) ha evidenziato come l’utilizzo per 2 settimane di Esoxx abbia ridotto non solo la sintomatologia globale, ma anche il rigurgito, solitamente molto difficile da controllare con la somministrazione degli IPP.
Conclusioni
La terapia d’elezione per la malattia da reflusso gastroesofageo è rappresentata dai farmaci IPP, cui possono essere aggiunti altri medicinali, come i dispostivi medici contenti alginato, gli antiacidi o i procinetici. Nei casi in cui i pazienti siano refrattari alla terapia con IPP è inoltre possibile valutare, sulla base di mirati approfondimenti diagnostici, l’utilizzo di altri medicinali, come il baclofen, i neuromodulatori o i sequestranti degli acidi biliari. Tuttavia è necessario ricordare che una risposta insoddisfacente alla terapia con gli IPP può essere il risultato di una scarsa compliance del paziente o di uno stile di vita scorretto, entrambi in grado di vanificare il successo di qualsiasi terapia farmacologica.
