Malattie infiammatorie intestinali e proteine da stress

Che cosa sono le “proteine da shock termico” (o Heat Shock Proteins – HSPs)?

Le Heat Shock Proteins (acronimo: HSPs, conosciute più comunemente come “proteine da stress” o chaperoni molecolari”, sono ancestralmente presenti nelle cellule viventi, sia animali che vegetali e svolgono funzioni importantissime per la loro sopravvivenza.

Infatti, oltre a determinare il corretto ripiegamento delle altre proteine intracellulari (sia quelle del citosol che quelle presenti all’interno degli organuli, svolgono altre funzioni essenziali per il differenziamento cellulare, l’’omeostasi tissutale e il rimodellamento degli organo, incluso nell’uomo.

Avendo funzioni così essenziali, tanto che una mutazione a carico di alcuni dei loro geni può portare addirittura al mancato sviluppo del prodotto del concepimento o a una morte prematura del neonato, sono ovviamente coinvolte nella patogenesi di diverse patologie, oggi classificate come “chaperonopatie”.

Qual è il ruolo delle HSPs nelle malattie infiammatorie intestinali (IBD)?

Oggi sappiamo che le HSPs possono avere un ruolo patogenetico anche in molte patologie infiammatorie e tumorali del nostro organismo, incluse quelle intestinali. L’argomento risulta di estremo interesse. Esistono diverse pubblicazioni scientifiche che correlano la presenza di importanti patologie con un incremento delle HSPs sia all’interno delle cellule epiteliali intestinali che all’esterno di esse, a seguito di una loro attiva secrezione, anche grazie a pathways alternativi come quello degli esosomi. Nell’interstizio, le HSPs possono stimolare una risposta infiammatoria esagerata o anche la distruzione autoimmune delle delle cellule che overesprimono.

Per chi volesse approfondire l’argomento, di seguito alla presente intervista ho inserito dei riferimenti bibliografici di alcuni degli articoli che ho pubblicato, risultato dell’attività del gruppo di ricerca del Dipartimento BiND dell’Università degli Studi di Palermo di cui mi onoro di fare parte in quanto attivo in questo campo da oltre 20 anni e riconosciuto come leader a livello internazionale.

Tornando alla domanda iniziale, le HSPs tendono fisiologicamente ad incrementare quando la cellula si trova in una condizione di stress. Ogni importante condizione infiammatoria coinvolgente la mucosa intestinale (quali rettocolite ulcerosa, morbo di Crohn, etc.) induce sovraproduzione endocellulare di HSPs. Queste, essendo sovraprodotte tendono a migrare dall’ambiente endocellulare verso il torrente circolatorio ematico e linfatico, diffondendosi da qui a tutto l’organismo. Questa evidenza scientifica ha fatto ipotizzare al nostro gruppo di ricerca che le HSPs (dosate tramite un prelievo ematico) potranno essere considerate in futuro un attendibile marker di malattia infiammatoria intestinale.   

C’è un legame tra le HSPs e la progressione delle IBD verso il cancro del colon-retto?

Le HSPs sono strettamente correlate alla condizione di stress cellulare e quindi di infiammazione. Maggiore sarà la flogosi mucosale, maggiore sarà la loro concentrazione ematica. Sappiamo anche che le HSPs aumentano anche in alcune patologie tumorali (vedi colon-retto, tiroide, et al).

Da qualche decennio la ricerca scientifica associa la flogosi mucosale cronica-ricorrente (tipica delle IBD: Inflammatory Bowel Diseases) al rischio di sviluppare cancro colo-rettale.

Voglio subito rassicurare il lettore che non è assolutamente scontato che chi soffre di IBD debba necessariamente sviluppare il cancro colo-rettale. Sappiamo però che lo stato infiammatorio cronico induce e sostiene specifiche alterazioni nel nucleo della cellula epiteliale intestinale che rappresenta il primum movens verso il percorso carcinogenito.

In condizione di normalità la cellula possiede una minima quantità di HSPs che sono evidenziate con sofisticate tecniche di immunoistochimica di cui i laboratori del mio Dipartimento Universitario dispongono. Nello stato infiammatorio la quantità di HSPs aumenta proporzionalmente al processo flogistico. Se in questo contesto si sviluppa un tumore, l’overespressione delle HSPs può agevolare la cellula tumorale a contrastare lo stress peritumorale, agendo quindi a favore della neoplasia e non a favore dell’ospite. Questa condizione è stata definita “chaperonopatia da collaborazionismo” in cui le HSPs fungono come “disertori” lavorando contro l’organismo che le produce.

La comprensione del legame tra HSPs e IBD può avere un impatto concreto nella vita dei pazienti?

Sicuramente sì. Ho già specificato che le HSPs circolanti potrebbero essere dosate per valutare l’entità della flogosi mucosale intestinale. Maggiore sarà la flogosi e maggiore sarà la quantità di HSPs circolanti.

Di contro, il dosaggio ematico delle HSPs potrebbe essere utilizzato per confermare lo stato di remissione dalla malattia (ovvero la quiescenza clinica) e la risposta alla terapia farmacologica. Questo è già stato dimostrato per il cancro del colon dal gruppo con cui collaboro, guidato dal Prof. Francesco Cappello, uno dei “papà” dell’inquadramento nosografico delle chaperonopatie (assieme ai Proff. Alberto JL Macario ed Everly Conway de Macario) che oggi si può trovare anche in alcuni testi di anatomia patologica a livello internazionale.

Adesso stiamo studiando la possibilità di utilizzare le HSPs come indice di flogosi mucosale nelle numeorse precancerosi su campioni umani. La ricerca traslata (di laboratorio e clinica-endoscopica) è in corso. Auspico che nei prossimi anni avremo maggiori dettagli sull’argomento.