Gastroprotettori e tumori gastrici

Gli inibitori di pompa protonica (IPP), conosciuti comunemente come “gastroprotettori“, sono farmaci indicati per la cura delle patologie acido-correlate, come il reflusso gastroesofageo e l’ulcera. Essi, infatti, riducono la produzione di acido gastrico, limitandone l’insulto sulle pareti del sistema digerente. Il loro utilizzo nel breve termine è efficace e sicuro. Tuttavia l’uso degli IPP a lungo termine è stato associato ad un maggior rischio di cancro dello stomaco. In quest’articolo ci occuperemo della relazione tra gastroprotettori e tumori gastrici, chiarendo i possibili meccanismi alla base di quest’associazione e le relative evidenze epidemiologiche.

Gastroprotettori e tumori gastrici: i meccanismi fisiopatologici

Negli ultimi anni si è diffusa l’idea di una possibile associazione tra l’uso a lungo termine dei gastroprotettori e un aumento del rischio di lesioni precancerose e neoplastiche dello stomaco. Sebbene siano stati condotti studi su animali e sull’uomo per valutare il potenziale cancerogeno degli IPP, i possibili meccanismi sottostanti rimangono non pienamente compresi. Tuttavia è possibile che la soppressione dell’acidità gastrica possa favorire lo sviluppo dei tumori dello stomaco attraverso i seguenti meccanismi[1]:

1. Ipergastrinemia: gli IPP abbattono la secrezione di acido gastrico, la cui produzione è regolata da un particolare ormone, la gastrina. L’inibizione prolungata di acido può quindi indurre lo stomaco ad aumentare la produzione di gastrina, così da compensare la minore acidità. Tuttavia un suo incremento può favorire lo sviluppo di lesioni precancerose e tumorali.
2. Espressione di Cox-2: elevati livelli di gastrina a livello sanguigno possono aumentare l’espressione dell’enzima infiammatorio cicloossigenasi-2 (Cox-2) nelle cellule tumorali dello stomaco. La Cox-2, a sua volta, può attivare un particolare meccanismo molecolare (la via di segnalazione JAK-STAT) coinvolto nei processi di proliferazione, differenziamento e morte cellulare. Tale meccanismo può favorire lo sviluppo di tumori neuroendocrini gastrici.
3. Sovraccrescita batterica: la soppressione dell’acidità gastrica può favorire la crescita eccessiva di batteri nello stomaco, con un aumento della produzione di composti cancerogeni come le nitrosammine.

Vale la pena ricordare, infine, che l’ipocloridria indotta dagli IPP può aggravare quella derivante dalla gastrite atrofica che, di per sé, aumenta considerevolmente il rischio di tumore gastrico.

Gastroprotettori e tumori gastrici: gli studi epidemiologici

Negli ultimi anni diversi studi hanno evidenziato una possibile associazione tra l’uso a lungo termine degli IPP e un aumentato rischio di lesioni precancerose e neoplastiche dello stomaco.

In particolare, uno studio olandese su 27.000 utilizzatori di IPP ha evidenziato un aumento statisticamente significativo dei casi di tumore gastrico. Durante lo studio, infatti, sono stati osservati 45 nuovi casi di cancro (0,16%) in un follow-up a 8 anni, rispetto ai soli 22 nuovi casi (0,01%) tra i soggetti che non utilizzavano gli IPP (N=358.000). Tuttavia non è possibile escludere che gli utilizzatori dei gastroprotettori avessero già lesioni precancerose o altre condizioni associate ad un maggior rischio di cancro gastrico al momento dell’inizio della terapia farmacologica[2].

Analogamente, alcuni studi di caso-controllo condotti in Occidente hanno riportato un aumento del rischio di cancro gastrico tra i pazienti in terapia con IPP. Tuttavia in questi studi non si è tenuto conto di importanti fattori di confodimento. L‘infezione da Helicobacter pylori, le abitudini alimentari o la predisposizione genetica, potrebbero infatti essere responsabili, almeno parzialmente, dell’aumento dei casi di cancro gastrico[3].

Una meta-analisi su 940.000 pazienti ha inoltre riportato un aumento del rischio di cancro gastrico(odds ratio=2,5) tra gli utilizzatori di gastroprotettori. L’incremento del rischio è stato maggiormente pronunciato nei pazienti in terapia con IPP da più di 3 anni, anche dopo l’eradicazione di Helicobacter pylori[4]. Risultati simili sono evidenziati anche in studi che includevano utilizzatori di PPI a lungo termine con gastrite atrofica[5]. Ciò suggerisce come l’ipocloridria dovuta agli IPP possa aumentare il potenziale cancerogeno della gastrite atrofica.

D’altra parte, alcune meta-analisi non hanno mostrato chiare evidenze di un’associazione tra l’uso dei gastroprotetori e lo sviluppo di lesioni precancerose. In alcuni casi, i pazienti in terapia con gli IPP sembravano presentare una maggiore probabilità di iperplasia delle cellule enterocromaffini(ECL) in assenza, però, di lesioni displastiche o neoplastiche[6].

Conclusioni

In conclusione, l’evidenza scientifica circa l’associazione tra l’uso a lungo termine dei gastroprotettori e i tumori gastrici è contraddittoria. Come si è appena visto, ci sono meta-analisi che la supportano ed altre che invece non mostrano alcuna chiara associazione. Si tratta, inoltre, di studi osservazionali, che non consentono di stabilire alcun rapporto di causa-effetto tra l’uso degli IPP e il cancro gastrico. Essi, inoltre, non permettono di escludere che la loro associazione sia dovuta ad altri fattori (patologie pregresse, infezione da H plyori, etc.) non considerati nell’impianto delle ricerche. Sono quindi necessari studi randomizzati più rigorosi per chiarire la relazione tra l’uso a lungo termine degli IPP e il rischio di lesioni gastriche precancerose e maligne.

In attesa di evidenze maggiormente dirimenti, è consigliabile valutare con attenzione l’uso dei gastroprotettori a lungo termine in quei pazienti che presentino fattori di rischio per il cancro gastrico, come l’infezione passata o attiva da H pylori, l’atrofia gastrica e la metaplasia intestinale[7]. È inoltre raccomandabile utilizzare gli IPP solo ove ve ne sia indicazione e, nondimeno, per il tempo e al dosaggio minore efficace possibile.

Va ricordato, infine, che alcune patologie, come l’esofagite o l’ulcera, possono evolvere in forme precancerose e tumorali se non trattate adeguatamente con gli inibitori di pompa protonica. In questo caso, però, la loro associazione con il “cancro” è ben più solida di quella che quest’ultimo ha con i gastroprotettori. È bene quindi ricordare ai pazienti che la scelta di non utilizzare gli IPP (ove ve ne sia indicazione) per scongiurare il rischio di tumore, equivarrebbe quindi a “farlo uscire dalla porta, salvo poi farlo rientrare dalla finestra più forte di prima“.